剧毒药品，也能成为治病良药？
关于砒霜，也就是三氧化二砷这种东西的描写，我们早在四大名著之一的《水浒传》中就已经看到了。可怜的武大郎被戴了绿帽子不说，最后还突然“暴毙”，但真实死因却是被在饭菜中下了砒霜。而在今天，砒霜这种剧毒的化学物质却反而成为了治疗一种曾经的“恶魔”——急性前髓性白血病（APL）的良药，挽救了无数患者的生命。无独有偶，在医学上，这类兼具剧毒和疗效的药物，实际上并不少见。
硝普钠：尘封于药房的“扫地僧”
“硝普钠是一种红色的盐，放在医院药房落满尘土的架子上。只有当一名敬业的医生确定有人出现高血压危象之时，它才会偶尔走出药房。”
上面这段看起来似乎很梦幻的文字，来自顶尖医学杂志《英国医学杂志（BMJ）》对硝普钠的描述。几乎所有医生都会毫不犹豫地认为，硝普钠是一种强效有力的降压药，在各种需要紧急降低血压的关键时刻（例如手术期间突然出现的高血压，或是疾病引发的高血压危象），它总是医生们的不二选择。然而和其他药物相比，它的出场频率实在是太低了，很多时候只能如同BMJ描述的那样，放在药房的角落。这一点完全是因为硝普钠是一把彻彻底底的双刃剑，医生们因此不得不只在必要时刻才使用它。
硝普钠，在化学上也被称为亚硝基铁氰化钠。从这个名字中我们就可以看出，它和大名鼎鼎的剧毒物质——氰化物有着密切的联系。事实上，硝普钠独特的化学结构让它同时拥有着双重身份：一方面，它进入人体后可以充当血管“信使”一氧化氮（NO）的供体，为组织提供可以舒张血管的NO，从而快速有效地降低血压；另一方面，它自身在发挥完作用后，也会有一小部分在体内转化成氰化物，再进一步转化为硫氰化物而排出。
对正常人而言，硝普钠在体内生成的氰化物量很小，并且在一定时间内就会消失的无影无踪，这完全依靠于人体自身的代谢能力。然而，倘若患者的体质无法在短时间内完成这一必要的转化（例如存在肝肾功能的异常），或是医生输注它的速度太快，以至于身体无法及时把全部有毒产物转化，就会造成氰化物中毒，严重时可危及生命。因此医生在使用硝普钠时，往往相当谨慎，有时还需要不时抽血来监测患者体内硝普钠的代谢情况。
此外，硝普钠的稳定性很差，稍不留神就会自己变成氰化物，所以它只能“现用现配”，注射时还要套上遮光的黑纸或是铝箔。
砒霜：从杀人毒物到抗癌良药
1988年，中国学者在顶级血液学杂志《血液（Blood）》上的一篇论文，震惊了整个医学界，因为论文中所采用的一种特殊疗法，居然能降伏素有“恶魔”之称，拥有着高死亡率但又很难治疗的一种白血病，也就是APL[1]。而在近10年之后的1997年，中国学者再次在《Blood》发文，宣布已经找到了对治疗失败后的APL患者的全新疗法，而这一疗法的主角，居然是妇孺皆知的毒物砒霜[2]。
从古至今，砒霜这种物质除了极少数时候用于治病救人之外，基本都是各种暗杀事件的主角。毕竟它的毒性十分巨大，下毒后又不易察觉，最常见的中毒症状（腹痛、水样腹泻等）还容易和疾病相混淆，使得它“当之无愧”地成为了最受欢迎的毒物。而从19世纪20年代开始，科学家们还发现，砷这种元素和某些癌症的产生实在是撇不清关系，它也从这时起被看作是重要的环境毒物[3]。
然而，砷也并非一无是处。在东西方的传统医学中，砒霜、雄黄等砷化合物一直被用于治疗某些疾病，而在青霉素发明之前，脱胎自染料的砷化合物一直都是治疗梅毒的不二选择。直到现在，砷化合物美拉胂醇还是治疗一种顽固又致命的寄生虫病——晚期非洲锥虫病的唯一手段（尽管它的副作用很惊人）。这令不少科学家不禁联想，砷化合物有没有可能会在某个尚未被攻克的领域，起到重要的作用呢？
从20世纪70年代开始，中国东北的一些医院就开始尝试性地用砒霜（三氧化二砷，ATO）来治疗APL患者，取得了令人震惊的疗效。可惜的是，当时国内尚没有开展大型临床研究的条件，使得这一疗法只能做小范围试用。直到科研和医学条件逐步进步的80年代末，中国学者发明的以全反式维A酸（ATRA，该药原被用于治疗“青春痘”）为基础，能让白血病细胞“改邪归正”的APL治疗方案震惊了世界，ATO才被世人所重新回顾。
首先是在1996年，ATRA疗法的发明者王振义院士的学生陈竺，在《Blood》上发表封面研究，证实了ATO治疗白血病的机理。原来，绝大多数APL患者的发病，和慢性髓性白血病（CML）类似，都是因为患者基因上的“恶魔开关”被启动了（感兴趣的可以阅读旧文《白血病克星格列卫是怎样诞生的？》）。在APL中，这一“恶魔开关”是由15号染色体上的前髓性白血病（PML）基因，和17号染色体上的维A酸受体（RAR）基因所构成的，生成的产物——PML-RARα蛋白则导致了APL的发生。而ATO一方面可以损伤带有这一特殊“恶魔开关”的白血病细胞，另一方面也可以阻断特殊蛋白的致癌作用，从而达到治疗APL的目的。
1997年，陈竺领导的、来自上海瑞金医院和哈医大一院的团队进行了一个小型（只有15名患者）的研究，但因为研究中所显现出的ATO疗效实在是太出众，研究成功发表于《Blood》。从此开始，陆续有大型研究来证实陈竺的判断，ATO这种曾经的“毒药”，也正式成为了APL患者的救命药。目前为止，通过中国学者发现的两大APL治疗方案，该病的总体治愈率已经突破了80%，成为急性髓性白血病中治愈率最高的一种。
【参考文献】
[1] ME Huang, et al. Use of all-transretinoic acid in the treatment of acute promyelocytic leukemia. Blood Aug 1988, 72 (2) 567-572
[2] ZX Shen, et al.Use of Arsenic Trioxide(As2O3 ) in the Treatment of Acute Promyelocytic Leukemia (APL): II. ClinicalEfficacy and Pharmacokinetics in Relapsed Patients. Blood May 1997, 89 (9) 3354-3360
[3] Bishop C, Kipling MD: Arsenic andcancer. J Soc Occup Med 28:3, 1978
[4] Kenneth Kaushansky , et al.《WilliamsHematology》,8E
[5] Roland T.Skeel, et al. 《Handbook ofCancer Chemotherapy》，8E
- 发表于 2015-03-20 00:00
- 阅读 ( 379 )
- 分类：其他类型
