免疫疗法，吸烟肺癌患者的礼物？
吸烟者超过肺癌患者总数的80%，但目前并没有很好的靶向药物用于治疗，因此多数病人都只能依靠“手术+化疗+放疗”的常规三件套来治，副作用大，生活质量比较低。同时由于吸烟肺癌的基因组紊乱，突变多，很容易对药物产生抗性，因此吸烟肺癌患者的治疗效果一直不好（回复数字22，看菠萝文章《吸烟和不吸烟肺癌不一样？》）。化疗，放疗和靶向治疗都不好使，咋办？
谢天谢地，癌症免疫疗法闪亮登场了。最新研究表明，免疫疗法对一部分吸烟肺癌患者的效果远超以往任何药物！
两类新型免疫疗法
目前证明有效的癌症免疫疗法有两大类，菠萝以前都写过。
药物疗法：目前主要是“免疫检验点抑制剂”，比如现在如日中天的Opdivo和Keytruda；
细胞和基因疗法：比如CAR-T等。
这两种免疫疗法从作用机制，使用方法和针对癌症种类都非常不同，药物疗法目前对某些实体肿瘤（黑色素瘤，肺癌，肾癌等）效果不错，而细胞疗法则主要在某些血液癌症里面效果明显。第N遍强调国内泛滥的所谓免疫（生物）疗法，比如DC-CIK是无效的。
2014年是癌症免疫治疗的爆发年，Opdivo和Keytruda这两个新型“免疫检验点抑制剂”药物在美国和日本被批准用于治疗最恶性的黑色素瘤，同时CAR-T疗法虽然还没上市，但临床试验中对急性淋巴性白血病和部分B细胞淋巴癌显示出惊人的效果。美国的药物暂时没法在中国买到，但幸运的是，中国国产的“免疫检验点抑制剂”今年会进入临床试验，而国产CAR-T也已经在个别医院进行临床试验。
肺癌中的免疫疗法
针对肺癌的免疫疗法目前确定有效的是第一类：“免疫检验点抑制剂”。据我所知，目前还没有公司开发针对肺癌的CAR-T疗法（不是不想，而是没找到好办法）。从现在开始，文章里凡是提到“免疫疗法”，都特指“免疫检验点抑制剂”。
免疫疗法在肺癌中效果到底如何呢？看最近一则新闻就知道了：“2015年1月11日，施贵宝的免疫疗法药物Opdivo治疗鳞状肺癌的3期临床试验被提前终止。”
这是啥意思？
抗癌药物临床试验按照先后顺序分为1，2，3期。1期为药物安全性测试（贵！），2期是小规模病人中药物有效性测试（很贵！），3期是大规模病人群体中药物有效性测试（超级贵！）。
药物进入3期临床试验，意味着药厂已经完成了1期，2期临床试验，也意味着药厂已经投入了上亿资金，因此提前终止3期试验只有两种极端情况——
悲剧：新药出现严重安全问题或者临床结果惨不忍睹，不值得再浪费钱。
喜剧：新药疗效远优于对照组，因此再把病人放到对照组是不人道的行为，同时早点结束试验药厂也可以早点开始赚钱。
这次是喜剧：”在该临床试验中，直接比较了Opdivo和标准化疗药物多西他赛在晚期鳞状非小细胞肺癌的疗效和安全性。在试验进行到一半的时候，独立的数据监测委员会发现免疫治疗新药组的病人生存期显著优于化疗药物对照组，因此施贵宝决定终止该临床实验！”
也就是说，由于免疫疗法药物在鳞状肺癌患者中的效果和副作用都远比现在使用的化疗药物优越，公司迫不及待停止试验，立刻上市卖钱！更让人震惊的是，施贵宝的上报材料交到FDA那里后，仅仅3个工作日就被批准上市，创造了FDA历史上审批最快记录（一般需要好几个月）。FDA给出的原因就是：“病人等不起！”
这个药物的成功，不仅对制药公司是重大利好消息，也给广大肺癌患者，尤其是吸烟肺癌患者带来了新的希望。
和吸烟有啥关系？
免疫治疗在肺癌中的成功毋庸置疑，但是这和吸烟有什么关系呢？
大家要注意Opdivo这个成功的临床试验不是针对所有的肺癌，而是针对一种特定亚型：晚期鳞状非小细胞肺癌。而这种亚型最大的特点就是和吸烟密切相关！绝大多数晚期鳞状肺癌患者都有长期吸烟史。
为什么药厂选择了和吸烟相关的鳞状肺癌作试验？我觉得有两个主要原因：第一是因为鳞状肺癌几乎没有新药可用，是个巨大的空白市场；第二则是药厂已经知道或者猜想到了吸烟相关鳞状肺癌对免疫治疗的反应会很好。
这又是为何？为啥吸烟导致的肺癌对免疫治疗的反应良好？
这就要提到去年另外一件震动了科学界和医学界的事：2014年底，几乎同时，3篇《自然》，1篇《新英格兰医学杂志》的顶级研究文章发表，从不同角度证明了目前的免疫疗法对突变基因数量多的癌症效果更好！[1-4]
菠萝的第一反应就是：这是给吸烟肺癌患者最好的新年礼物！
还记得我前面说的吸烟肺癌基因乱七八糟，因此传统治疗对吸烟患者效果远低于不吸烟患者吧？！但对免疫疗法来说，临床试验效果却不是这样：免疫治疗对吸烟患者的效果并不比不吸烟的差，甚至更好。
这几篇论文就是详尽地描述了这个现象，并提出了解释：基因突变数目越多，免疫细胞识别肿瘤的可能性越大，免疫治疗效果就可能更好。吸烟患者肺癌中大量的基因突变虽然导致他们对化疗和靶向治疗反应不佳，但却意外增加了免疫疗法起作用的机会。（这里只讲结论，具体解释菠萝在下一篇文章“热肿瘤，冷肿瘤”中讲解）。
所谓柳暗花明又一村，虽然过去10年的靶向药物大爆炸中，吸烟肺癌患者获利很少，但在未来10年的免疫药物浪潮中，这些病人很可能成为受益最大的人群之一。
不要放松警惕
由于患有科学家强迫症，最后菠萝还想啰嗦两句：
第一：目前免疫疗法只对20%左右肺癌患者有效，无论病人是否吸烟都是如此。为啥对80%的病人无效，我们还不清楚。科学家们也都还在研究更多的免疫药物，相信以后能有更多病人从新疗法中获利。
第二：我仍然旗帜鲜明地号召大家戒烟！免疫疗法能治疗一部分以往几乎无药可治的吸烟肺癌病人，这是应该感到高兴的事情，但吸烟肺癌病人抗药性更强的这个本质特征仍然存在。免疫疗法很新，新到我们对它的抗药性理解还不够，理论上来说吸烟肺癌仍然可能会更快出现抗药性。
还是那句话，为了不得肺癌，请不要吸烟；为了得了肺癌比较好治，请不要吸烟！
【参考资料】
1：Genetic basis for clinical response to CTLA-4 blockade inmelanoma. N Engl JMed. 2014 Dec 4;371(23):2189-99.
2：Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibodyMPDL3280A in cancer patients.Nature.2014 Nov 27;515(7528):563-7
3：Predicting immunogenic tumour mutations by combining mass spectrometry andexome sequencing. Nature. 2014 Nov27;515(7528):572-6
4：Checkpointblockade cancer immunotherapy targets tumour-specific mutant antigens.Nature. 2014 Nov 27;515(7528):577-81
（作者：菠萝，清华大学生物系本科，美国杜克大学癌症生物学博士，现在某跨国药企从事癌症新药开发）
- 发表于 2015-04-15 00:00
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