现实世界的“拇指姑娘”

拇指姑娘是安徒生童话《拇指姑娘》的主人公，一个身高仅有半个拇指大小的姑娘，历经磨难却心存善良，乐于助人，始终不渝地追求阳光积极的生活。

现实世界有没有拇指姑娘存在呢？

英国每日邮报11月2日就报道了这样一位“拇指姑娘”——虽然身材矮小，却乐观阳光。

加拿大女孩卡拉迪·约迪-布鲁利(Kenadie Jourdin-Bromley)今年12岁，但她的身高却仅有91厘米，体重尚不及2岁婴儿，仅有9.5千克。

八个月后，她被诊断出患上一种遗传性疾病——原始侏儒症II型（primordial dwarfism type II）。 这是一种极其罕见的综合征，目前全世界总共报告的病例不超过150例。这种疾病主要表现为出生前和出生后严重的发育生长迟缓导致身材矮小，最终的身高通常不会超过1米。伴有骨骼发育不良，尤其是颅骨和面部发育障碍最为突出，表现为极具特征性的“小头畸形”。

小卡拉迪并没有被病魔击倒，顽强地，虽然一如既往的缓慢的生长发育。

尽管存在一定程度的学习困难，小卡拉迪却热爱学习，现在已经是七年级学生。尽管她身材矮小、骨骼脆弱，她却与其他同龄孩子一样活泼好动，课余时间喜欢打曲棍球、滑冰和游泳。而且比其他孩子更开朗、热情、阳光（也是本病的特征之一）。

当然，并非全部是好消息。小卡拉迪目前面临着脊柱和心脏问题的麻烦。随着年龄的增大，还会有更多的麻烦找上她。比如，最麻烦的是可能出现脑动脉瘤，并随时可能破裂出血，甚至导致死亡。

2010年，每日邮报还报道过英国的一位名叫夏洛特加赛德的“拇指姑娘”。小夏洛特出生时体重更是仅有可怜的0.48千克，长到2岁时增加到3.4千克，身高仅有56厘米。

原始侏儒症II型到底是一种怎样的疾病？

原始侏儒症II型全称为马耶夫斯基或小头畸形骨发育不良原始侏儒症II型[Majewski (Microcephalic )Osteodysplastic Primordial Dwarfism Type II，MOPD II], 是一种以出生前宫内和出生后发育严重迟缓导致身材异常矮小（侏儒症），和其他骨骼异常（骨骼发育不良），以及与身体不成比例的异常小尺寸的头颅（小头畸形）为特征的一种常染色体隐形遗传性疾病。

研究发现，由于染色体21q22.3位置上的被称之为中心体粒周蛋白（PCNT）基因的等位基因突变导致。这种基因编码的PCNT蛋白的功能在于维持中心体正常结构和功能，而中心体是细胞分裂和装配维持细胞结构的微管纤维的细胞器。当这种基因发生变异，编码的PCNT蛋白失去正常功能，导致细胞分裂和细胞周期的破坏。简单来说，就是分裂产生的细胞数量少，而且更容易衰老凋亡，从而导致生长发育的严重迟缓，以及身体组织器官的多发性畸形。

因此，这种疾病不同于由于体内生长激素分泌不足或反应性下降导致的常见的侏儒症，对生长素没有反应，使用生长素治疗无效。

MOPD II的特征

严重的胎儿宫内发育迟缓

我们知道，人体是由单一受精卵不断分裂发育而来，细胞分裂障碍必然导致发育障碍。而且，胎盘通常也相当小，仅相当于正常妊娠的一半到四分之三。细胞分裂发育障碍和营养的相对缺乏，导致严重宫内发育迟缓。

表现在身体指标上，出生体重通常总是低于1500 克，多在1,100-1,300克之间；体长在30~40厘米之间；头部周长在22~29厘米，这时头部大小与身体尺寸还是成比例的。总体上仅相当于正常妊娠28周龄胎儿。

身材异常矮小和小头畸形

出生后这种原生性发育迟缓依然如故，加之这种患儿通常存在不同程度的喂养困难导致的营养不足，导致发育成长显著的不协调，即可见严重的发育迟缓，又存在过早成熟和发育停止，通常在12岁左右发育成长即告结束。突出表现在骨骼发育上，尤以颅骨和四肢中远端骨骼显著。

出生后，头颅发育的迟缓更为显著，因此随着年龄的增长，头颅的大小逐渐与身体失去正常的比例，表现为明显的小头畸形，最终头颅大小约相当于3岁幼儿。

其他骨发育障碍以四肢中远端骨骼显著，导致显著的身材矮小。最终的身高在50~100厘米之间，通常不会超过110厘米。

历史上，很多病例都接受过生长素检测和治疗。结果发现，生长素水平是正常的，但是对生长激素治疗无反应。

性早熟

多数MOPD II个体存在性早熟，在女性乳房发育和月经初潮常在~9岁。全部有记录的病例中，寿命最长的一例活到37岁，没有性早熟的情况。男性性发育常开始于9岁，少数延迟到11~13岁。

无论男女，都经常伴有生殖系统其他畸形。所有病例都没有产生后代的记录。

脑生长发育和脑血管异常

MOPD II个体脑神经结构和发育也存在一定障碍，但是多数个体智力水平正常或接近正常，智商通常在50-90范围内。

并常存在脑血管异常，表现为异常增生和迂曲，被描述为莫亚莫亚病（Moya Moya disease ）。部分病例出现多发性脑动脉瘤，这些动脉瘤破裂出血是导致MOPD II个体早死的主要原因。

这些血管的畸形和动脉瘤常随年龄增长而出现和发展，因此需要进行经常性检测

个性特征

MOPD II个体通常表现为外向性性格，善于和乐意交际。这种特征从婴幼儿时期就可以看到，通常表现为异常活跃。当然，相应的也存在注意力分散，睡眠差，易警醒等特征。

颅面特征

除随着年龄增加而愈发与身体失调的小头畸形，受影响个体面部特征异常突出，主要表现在鼻子、嘴巴和下巴、牙齿、及耳朵上。

一个随着年龄增长而愈发突出的鼻子是MOPD II个体最显著的面部特征。表现在鼻根宽阔并升高与发育不良的额骨相连。而鼻子前端发育不良，鼻翼薄而小，小鼻孔，同时鼻尖突出并下勾，呈所谓鹰钩鼻外观。

小头畸形加上特征性鼻子，从侧面看有些像鸟头，因此历史上有人曾将之称为“鸟头小矮人”。

脸颊相对较长，嘴巴可能略小，而小下巴显得更为突出。

眼睛大小可能相对正常，因此在儿童期显得突出为“大眼睛”。同时眼球长度没有显著增加，因此随着年龄增加通常出现远视，多数个体在5岁开始需要佩戴眼镜矫正。

小而显得稀疏的牙齿是另一个突出特征。与骨骼一样，牙齿发育严重障碍。随着年龄增大越显突出，牙齿间空间扩大，同时伴有牙釉质发育不良。

如果能长出恒牙则显得更加细小和稀疏。更严重的是牙根严重发育不良甚至完全缺乏，因此容易早期脱落。在一个活到年龄较大女性，20多岁她的牙齿就全部脱落。

耳朵通常也存在轻度发育不良，与头颅大小大致成比例。如上图所示，耳垂缺如或者位置较低是另一个特征。

声音

受累个体在儿童期几乎都表现为高频尖锐并带有鼻音的语音特征。这是由于声门和气管上段狭窄所致。到青春期，声音可能会有所降低。

骨科问题

除长骨发育障碍导致异常矮小的身材外，常伴有更广泛的其他骨科问题，比如骨皮质较为薄弱，肢体远端如腕骨和指骨发育不良。随着年龄增大脊柱发育异常常不可避免导致脊柱侧弯的发生。另外，骨连接的结蹄组织韧带、肌腱的异常松懈导致一些在正常人牢固性良好的关节的脱位和半脱位，比如髋关节、膝关节等。

皮肤问题

各种不同类型和程度的皮肤色素异常缺失或沉着是本病的另一特征。头发和眉毛通常纤细而稀疏。

其他发育缺陷或畸形

多数受累者出现不同程度气管和肺结构和功能异常，因此导致呼吸功能问题是生命早期特别需要加强管理的难题之一。

心血管系统通常是正常的，但是也有少数个体并存不同畸形。血压是正常的。

泌尿生殖系统畸形，比如隐睾、尿道下裂、多囊卵巢存在于不少个体。

寿命与死亡原因

由于总体上严重的发育不良和多系统畸形，常导致多种致命性并发症的发生，因此MOPD II个体生命历程中随时受到死亡威胁，几乎“均匀”死于各个年龄阶段各种不同并发症。目前仅有1例活过30岁，达到37岁“高龄”。

人们对于MOPD II认识的历史

既然MOPD II是一种遗传性疾病，也就意味着是一种古老的疾病，但是人类对其一直缺乏认识。世界上被早认识到具有MOPD II特征的个体来自马戏团的档案资料。

露西娅萨拉特，1864年出生于墨西哥，她的档案资料记载出生时“身长仅有17.78厘米，体重226克”。当12岁移居美国时，已经发育成熟的她身高仅有50厘米，体重只有2.26千克。她因为多年一直是巴纳姆和贝利马戏团主要的旅游景点之一而成为“享誉”美国的名人。

第2例具有MOPD II特征的“名人”是“小小公主”（Princess Wee Wee），一名非洲裔美国人，活跃于20世纪20、30年代的美国杂耍界。遗憾的是没有有关她的医疗资料可查询，从现存的一些图片看这位“小小公主”身材异常矮小。

1960，泽克尔曾出版过一本有关“小矮人”的专辑，包括15位各种原因的小矮人的资料，其中有1、2位具有MOPD II的特征。

医学文献明确记载的MOPD II病例首见于1973年。1982~1992年间，马耶夫斯基发表系列文献对原始侏儒症进行分类和鉴别，因此也称为马耶夫斯基骨发育不良原始侏儒症，共有I~III3种亚型。从此各种身材异常矮小的疾病类型才逐渐被厘清。

随着分子生物学的发展，多种原始侏儒症的致病基因已经被明确。就MOPD II而言，染色体21q22.3位置上PCNT基因变异是主要原因。