历史上有哪些著名的药物安全事件？
随着近期中国国家食品药品监督管理局（CFDA）发布了撤销酮康唑生产批文的公告，酮康唑这个原本令人陌生的名字，瞬间成为了一大热点话题。这一方面是因为药品安全本身即是一个热点话题，另一方面也是因为，酮康唑治疗的恰恰是日常生活中十分常见的真菌感染。其实除了这次的“酮康唑事件”，历史上也曾发生过许多震惊全国甚至全世界的药物安全事件，更有不少人因此丧生。
从减肥药开始的药学界“地震”
爱美之心，人皆有之。当今社会的大多数人都把苗条身材当成一种美，这使得不少丰满人士开始寻觅各种减肥方法。而在医学界，随着超重和肥胖对健康带来的危害日益明确，内分泌科医生也在挖空心思思考帮助这些患者摆脱肥胖的方法。除了众所周知的饮食结构调整和有氧运动，药物治疗对于那些肥胖患者也是很重要的一环。然而，即使在医学发达的今天，医生手中可用的减肥药物依然是少之又少，这完全是因为十多年前，药学界一场由减肥药引发的“地震”。
20世纪40年代，苯丙胺类药物作为神经兴奋剂，开始走进了人们的视野。作为治疗注意缺陷多动障碍（ADHD，也就是“多动症”）、发作性睡病（一种以突然陷入睡眠和日间困意过多为表现的罕见病）等和神经兴奋性有关的疾病的药物，它们直到几十年后的今天还是这一领域的王牌。与此同时，人们还发现苯丙胺类药物能够通过调节人体的能量代谢机制（欲知详情，请看《激素决定了你会不会胖？》），来帮助肥胖患者减肥。基于研究证据，甲基苯丙胺、苄非他明等药物纷纷被美国食品药品监督管理局（FDA）批准治疗肥胖。
然而，苯丙胺类药物都具有很强的滥用潜力和依赖性，这也导致了它绝对不能用来长期治疗肥胖。科学家们在最初的惋惜过后，依据苯丙胺的结构，开发出了一种新型药物--芬氟拉明。初期的研究结果显示，芬氟拉明治疗肥胖的效果很好，甚至能降低患者患上肥胖并发症（如心血管病）的风险，但依赖性却很小，这也为其赢得了相当一部分国家药监部门的批准（我国也在20世纪80年代批准了该药）。在很长一段时间内，俗称“芬-芬”的芬氟拉明和芬特明（另一种苯丙胺类似物）组合，曾经是治疗肥胖的首选药物。
然而好景不长，随着芬氟拉明的广泛应用，全球范围内出现了越来越多因服用该药而患上心脏瓣膜纤维化和肺动脉高压的患者。后来的流行病学调查更是指出了惊人的真相：芬氟拉明不仅仅和心脏瓣膜纤维化存在着密切关联，它还能使服药者患上肺动脉高压（一种致死性罕见心血管病）的几率升高足足20倍！进一步的研究揭开了这一事件的原因--
原来，芬氟拉明不仅可以作用于与能量调节有关的中枢神经系统，还会在心脏瓣膜（心脏和大血管内负责控制血流方向的组织）处激活瓣膜的5-羟色胺（5-HT2B）受体，这一效应会刺激心脏瓣膜部位的成纤维细胞（一种与纤维组织形成有关的细胞）增殖，从而使原本正常的瓣膜上布满纤维组织，最终丧失功能。
基于种种强有力的证据，从20世纪末到21世纪初，全球范围内几乎所有有芬氟拉明上市的国家都开展了将其撤出市场的行动，在我国，尽管芬氟拉明在临床上早已被弃用多年，CFDA也于2009年正式将芬氟拉明撤出市场。
然而，正如前面所说的“药学界风暴”一样，芬氟拉明只是药监部门彻查导致瓣膜疾病的药物的一个开始。在药物领域，具有5-HT2B受体活性的药物除了芬氟拉明，还有应用广泛的麦角衍生物。麦角衍生物来自于麦角，其中很大一部分由于能在脑内模拟神经递质多巴胺的功能，被用来治疗多巴胺功能失调引起的帕金森病、高泌乳素血症（一种内分泌紊乱）等疾病；另外一小部分药物则由于能够改善肢体和脑部的血流供应，被用于治疗脑血管和外周血管疾病。尽管它们的药理作用是通过作用于多巴胺或5-HT2C受体来起效，但由于对受体的选择性不高，“闹乌龙”激活了5-HT2B受体是普遍存在的，因此理论上也存在着导致瓣膜病的风险。
风波中首先“中枪”的是畅销药培高利特，它作为最新的麦角衍生物，治疗帕金森病效果拔群。然而它的瓣膜病风险在所有麦角衍生物中最为明确，直接导致2007年培高利特在美国首先由生产厂商自行撤市，随后CFDA将培高利特限期半年逐步撤出市场。而到了2008年，欧洲药品管理局（EMA）选择同时处理包括卡麦角林、溴隐亭、培高利特在内的多种麦角类药物，分别限制了它们的使用范围和使用剂量，FDA也跟进处理了溴隐亭和卡麦角林。2013年，EMA再次限制了多种治疗血管疾病的麦角类药物的用途，而在前段时间，溴隐亭则再次遭到了EMA的限用措施。
也许是“一朝被蛇咬，十年怕井绳”，这次药学界风暴带来了持续的“后遗症”。2011年，FDA在审核通过作用于5-HT2C而起效的减肥药氯卡色林时，就曾反复要求制药企业提供瓣膜病相关数据，这也使得该药的获批被拖延了很长一段时间。
“超级新星”药物的背后
药物研发的独特之处在于，药品特殊的定价待遇可以使药企有巨额利润可挣，也有了可以投入新药研发，再创造一次销售神话的资金。这使得绝大多数大型药企都致力于新药的研发，患者和医生们也往往寄希望于此。然而，并不是所有研发出的“超级新星”都不负众望地成为救命神药，有时新药光环的背后，可能却是无尽的深渊。更加令人难以抉择的是，有些药物即使有着极其严重的副作用，人们却因为它能够拯救生命的疗效，而不能把它撤出市场了之。
1954年，美国的华莱士实验室偶然合成出了一种化合物（后来被称为“非尔氨酯”），但它并没有吸引人们的注意，并很快被“打入冷宫”。直到20世纪80年代，美国国立卫生研究院（NIH，美国著名的公立医学研究机构）的抗癫痫药物开发项目开始了“挖宝”行动，旨在通过对一系列化合物进行检验，从中找出未来的抗癫痫新药，这时才发现非尔氨酯的抗癫痫疗效。在NIH资助的一系列研究中，非尔氨酯的疗效让人拍手称快--对于癫痫中最为难治的部分性发作，即使患者已经在多种抗癫痫药物的治疗下没有反应，加用非尔氨酯都能获得极好的效果，且患者没有发生严重不良反应。1993年7月，凭借着这些研究数据，非尔氨酯获得了FDA的批准。
然而，就在几乎所有人都以为难治性癫痫患者的“福音”到来之时，FDA的办公室却被始料未及的不良反应报告而震惊：在非尔氨酯上市不到一年的时间，FDA收到了25例服用非尔氨酯后发生再生障碍性贫血（其中9人死亡，事后分析认为非尔氨酯使该病发生率升高100倍），和11例发生药物性肝炎（其中4人死亡）的报告。这对于一款新药而言，简直是前所未有的打击，也险些令FDA声名扫地。FDA迅速于1994年8月发出关于非尔氨酯的警告，在这封警告信中，时任FDA局长大卫·凯斯勒声明“只有当患者病情绝对需要时，医生才能开具该药”。不过，由于非尔氨酯的确对相当一部分癫痫患者而言，是无可替代的救命选择，FDA决定在设定重重警告措施之后，继续让非尔氨酯留在市场。
无独有偶，同是抗癫痫药物的氨己烯酸，也遭到了和非尔氨酯类似的待遇。氨己烯酸通过作用于脑内的γ-氨基丁酸（GABA）转氨酶（一种能降解GABA的酶，而GABA作为神经递质，可以抑制大脑的异常活动）来治疗癫痫，在初期研究中，氨己烯酸的疗效震惊了神经学界，因为它不仅仅对难治性部分性发作有着梦幻般的神奇效果，而且对癫痫中最为可怕、传统上几乎无药可医的婴儿痉挛症（一种在婴儿早期即可出现的癫痫，常常导致患儿智力严重下降和生活能力的削弱，日后还可能转化为其他难治的癫痫）也有出色的疗效。氨己烯酸从1989年在英国上市以后，氨己烯酸陆续在欧亚多国上市，一时间被无数医生称赞。
然而在8年之后的1997年，氨己烯酸的不良反应也再一次震惊了神经学界：在近30%~40%的患者中，氨己烯酸可以引发不可逆的视觉缺损。部分患者视物时周围视觉受到轻微影响，但也有小部分患者周围视觉完全缺失，导致只能看到眼球正前方的物体（“筒状视野”）。进一步的研究发现，氨己烯酸的特殊作用机制（不可逆抑制线粒体GABA转氨酶）直接导致视网膜内GABA的浓度显著升高，而GABA尽管是神经递质，但却对视网膜有着强烈的毒性。
更加令人难以抉择的是，氨己烯酸的疗效比非尔氨酯等传统的“最后一线药物”都要好出太多，还是婴儿痉挛症的唯二选择（另一选择是具有全身严重副作用的ACTH）。这使得已经上市氨己烯酸的国家在发出警告后保留该药，甚至是之前从未批准该药的FDA，也在2011年专家委员会激烈的讨论之后，批准了氨己烯酸上市，但附带了最严格的警告措施。
- 发表于 2015-07-14 00:00
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