伟哥最初并不是男性药物？
转化医学(Translational Medicine)， 是近几年来出现的一个新概念。它的出现，和以前基础研究和临床治疗严重脱节有关：例如在美国，负责科研经费使用的富豪和立法人员发现，大量的钞票砸了下去，发表的科研论文确实越来越多，可自己更关注的老年痴呆和癌症等疾病还是没得到有效疗法，于是决定重点发展“转化医学”：促进科研成果转化为治疗方法。
关于“转化医学”，知名度最高的例子，非“伟哥”莫属——
伟哥的“前世今生”
很多人不知道，伟哥最初并不是男性药物，而是辉瑞药厂开发用于治疗冠心病的药物，可临床试验结果不好，宣告失败。
按照正常程序，药厂停止了试验，准备把药物彻底废弃，要求参加试验的病人交回剩下的药片销毁。结果，大量男性病人拒绝交回药物，并打来电话，强烈抗议！说药不能停！
药厂转化医学部门的科学家研究了很久，终于了解到“伟哥”这个药物虽然对冠心病没啥效果，但却有一个神奇的副作用：舒张血管。这个“副作用”对男性勃起功能障碍有奇效，真的是“你好，我也好”，“谁用谁知道”。
知道背后原因后辉瑞领导大为欣喜，更换了临床试验对象和针对疾病类型，似乎看到金钱源源不断装进口袋。后面的故事大家就知道了，伟哥对男性疾病确实效果非凡，这一药物靠转化医学部门发现的“副作用”风靡全球。
后来，科研人员又发现伟哥有很多新疗效。比如，最新的研究表明伟哥能有助于阻止疟疾的传播，可谓出人意料，风马牛不相及。
由此可见, 把一个药物用在什么病人上，如何让更多的病人受益，是一门很大的学问。药厂对此非常重视，因为直接关系到其收益。
什么药该用在什么病人身上？
这便是药厂转化部门的职责。
下面我们就以抗癌药物为例子，了解一下欧美药厂的转化医学部门。不同药厂该部门的组织结构和名称有很大不同， 但职责大同小异。
药厂转化医学部门从前期研究部门接手新药，主要负责一期和二期临床试验，在小范围病人内确定药物安全有效后，再把药物转入交给下游部门，做全球范围内的三期临床试验和最终的产品注册。
临床试验本身由医院具体执行，但药厂转化医学部门负责设计临床试验方案，监督样品和数据的收集，当然还要提供所有的资金。转化医学部门组成复杂，拥有临床医学博士、生物学家、化学家、统计师、数据管理员和其他辅助人员等，他们共同解决每个抗癌新药都需要面对的三个迫切问题，下面我们分别举例谈谈。
新药适合给哪些病人使用？
每个药物在开发初始阶段, 都会确定目标癌症, 保证有患者需求。(废话，不然做这个抗癌药干嘛？)
但药物开发真正要进入临床实验阶段时，就要考虑能否扩展到其他类型癌症，比如针对肺癌的药能不能用在肝癌上？这样一方面能让更多病人受益，另一方面也让药厂更快收回昂贵的研发成本和获取更多的经济利益。
此外，药物从开发到上市需要少则几年多则十余年的时间，加上药厂之间存在激烈的竞争，刚开始确定的目标癌症到后来可能已经不需要这个药物了。病人选择是转化医学中的重头戏，相对于后面的药物组合和耐药机理，也最具科研创新性，因为癌症的种类实在是太多了。
还有一点尤为关键，我们不仅要研究药应该给哪些病人用，还要研究药不能给谁用。
我们举一个结直肠癌药物爱必妥(Erbitux)的例子。 爱必妥是表皮生长因子受体(EGFR)的单克隆抗体药物, 适用于有EGFR过量表达的结直肠癌。但研究发现，如果病人癌细胞拥有另一个癌蛋白KRAS突变，那爱必妥就无效。因此医生只能给没有KRAS突变的病人使用爱必妥。
排除不适合的病人有巨大的意义，一方面，药厂做临床试验时病人的反应率会比较高，容易获得药监局的批准，而且所需的病人数目也相应减少，可以节省很多开销；另一方面，医保和病人可以避免没有疗效的开支，同时，KRAS基因的结直肠癌病人不用承受爱必妥带来的副作用和耽误宝贵的治疗时间，他们可以去尝试其它可能有效的药物。
新药应该和哪些抗癌药搭配使用？
使用多种药物组合在癌症治疗中非常重要：
第一，只用一个药很多时候不能完全抑制肿瘤生长，因此需要不同药物的组合。
第二，使用药物组合通常可以降低每一个药的剂量，这对于那些有很大副作用的药物尤其重要，可以显著提高病人生活质量。
第三，药物组合有时可以克服耐药性，增加病人生存时间。
在这方面举一个很有趣的例子：靶向药物威罗菲尼片(Zelboraf)对有BRAF基因突变的黑色素瘤有不错疗效，可是对有相同BRAF基因突变的直肠癌却效果欠佳。
转化医学部研究人员通过对两种癌症进行对比，发现直肠癌抗药性是由于细胞高表达EGFR导致。而爱必妥是针对EGFR的优秀靶向药物。所以虽然威罗菲尼片和爱必妥单独都没有效果，但把两者结合起来的时候， 便对BRAF基因突变的直肠癌起了作用。
新药使用出现了耐药性如何解决？
因为癌细胞有很强的突变能力和适应能力，绝大多数靶向抗癌药物的使用都不可避免地会遇到耐药性问题。有的时候短短几个月，抗药性就出现了，药厂费了九牛二虎之力研发出来的新药就不起作用了，病人刚刚燃起的希望就破灭了。怎么办？
幸运的是，通过对产生抗药性的肿瘤样本和用药前的肿瘤样本进行基因对比分析，我们发现发现了很多耐药性的机理，并能进行相对的治疗。
我们继续拿直肠癌说事，前面提到，爱必妥在没有KRAS突变的直肠癌病人身上有一定效果，但治疗一段时间后，病人不可避免会出现耐药性。
转化医学部门研究发现将近40%的耐药肿瘤中出现了KRAS突变，因此爱必妥不再有效。同时，研究发现这个时候使用另一种用于治疗黑色素瘤的靶向药物，曲美替尼胶囊(Mekinist)，或许可以克服直肠癌爱必妥耐药性，目前这个临床试验正在进行中。
转化医学对抗癌新药开发有重要作用，进行病人选择、 测试药物组合和研究耐药机理的过程充满智力挑战和趣味，欢迎更多生物学家们加入到转化医学这个可以大展宏图的前沿阵地，造福更多病人和他们的家庭。
（作者：郝淮湘，厦门大学生物系本科，美国犹他大学生化系博士；菠萝，清华大学生物系本科，美国杜克大学癌症生物学博士）
【参考资料】
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[4]Ahronian LG, et al. Clinical Acquired Resistance to RAF Inhibitor Combinations in BRAF-Mutant Colorectal Cancer through MAPK Pathway Alterations. Cancer Discov. 2015 Apr;5(4):358-67.
- 发表于 2015-07-19 00:00
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