你注重到了吗：跟着春秋增加，很多老年人的生物节律会发生杂乱，白日打盹晚上醒，或者原本白日好好的，却在日落时分犯起糊涂来。此外，老年人也易患阿尔兹海默病、帕金森病等神经退行性疾病。这些问题有什么内涵联系？

撰文 | 蒋昕（中科院上海生命科学研究院神经科学研究所博士）

地球经由过程自转和公转发生日夜分明的二十四小时和四时转变的三百六十五天，地球上的生物也进化出不变的“生物钟”以顺应外界情况中的光照、温度等转变。这种奇奥的生物节律一向是科学家研究的热点，而今朝研究人员已操纵在分歧模式生物中的遗传学筛选，以及对睡眠疾病患者进行基因测序的体例找到了调控节律的关头基因，恰是由这些基因组成的收集形当作了我们体内看不见的“时钟”。但跟着人春秋的增添，这个原本不变的时钟有时也会慢慢呈现弊端，于是有些人会呈现节律相关的问题。

除了生物钟的杂乱，陪伴衰老而来的还有神经退行性疾病，如阿尔兹海默病（俗称老年痴呆症）和帕金森病等。奇异的是，有些神经退行性疾病的患者除了呈现这些疾病的典型症状如记忆力减退、活动僵直等外，还会呈现生物节律的杂乱。且有时节律异常甚至在罹患神经退行性疾病之前好几年就已呈现。这不禁令人发问，生物节律的杂乱与退行性疾病的发生成长之间是否存在着因果关系?

生物钟的分子零件

2017年诺贝尔心理或医学奖授予了三位在果蝇上找到调控生物钟关头基因的科学家，让更多人知道了像生物节律这样复杂的行为也是由基因节制的。但追溯到1971年，当加州理工大学的本泽（S. Benzer）传授和他的学生科诺普卡（R. Kanopka）惊奇地发现一个基因（PER）竟能调节果蝇的节律时，本泽传授博士后的导师德尔布鲁克（M. Delbruck）传授却果断地对他说：“不，我一个字都不相信！”但在一代又一代科学家的尽力下，从果蝇的Per基因起头，至今不仅已操纵小鼠在哺乳动物中找到十几个调节基因表达的卵白质是如何组成邃密收集来调节生物节律的。

本泽传授和他的巨型果蝇模子。他是将基因带到行为学中第一人，即发现有些行为是由基因决议的。他操纵顺标的目的遗传学筛选的方式 (即在模式生物中进行大规模基因突变后，用特定的行为范式进行筛查，得知哪种基因突变会影响对应的行为) 在果蝇中找到与趋光性、生物节律和进修记忆相关的基因。之后其他科学家借鉴这种筛选方式，在小鼠上找到哺乳动物中节制节律的基因。

哺乳动物中，这些焦点节律卵白之间能经由过程彼此感化形当作三条负反馈调控通路。而这三条负反馈通路中， 最主要的通路由激活卵白 BMAL1、CLOCK 和按捺卵白 PER、CRY 组成。白日，激活卵白复合体连系在Per，Cry基因的启动子（一段能调控基因表达的DNA序列）上，激活 PER、CRY 的表达，其表达量逐渐堆集， 到薄暮时达到岑岭；但按捺卵白 PER、CRY 表达之后， 却反过来经由过程与激活卵白复合体连系，来按捺自身的表达，于是 PER、CRY 的含量又在夜晚逐渐降低。到次日早晨，因为数目的削减，PER、CRY 对自身表达的按捺也就被解除了，从而又激活卵白复合体开启新一轮的调节 ，周而复始 。

哺乳动物生物钟的主要负反馈通路。激活卵白复合体 BMAL1 和 CLOCK 感化于编码具按捺感化的 PER、CRY 卵白的基因启动子上，在白日促进 PER、 CRY 的表达，到夜晚 PER、CRY 卵白量达到最岑岭， 它们又反过来与 BMAL1、CLOCK 卵白彼此连系，感化于本身的启动子区域，按捺自身的表达。

神经退行性疾病中的节律杂乱

神经退行性疾病是因为大脑中某个脑区或某类神经细胞的灭亡而造当作的一系列疾病。较常见的神经退行性疾病有：影响认知和进修记忆的阿尔兹海默病、额颞痴呆（frontotemporal dementia），以及本家儿要影响活动功能的帕金森病、亨廷顿跳舞症和肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，俗称渐冻症）。神经退行性疾病的治疗今朝仍是宿世界性医学难题，对于根本科研工作者来说，对这类疾病致病机制的摸索道路还很漫长。所幸的是，这些疾病中有部门患者是家族性遗传的（绝大部门患者是披发性的，即没有家庭遗传布景）。而对于这部门患者，可以经由过程基因测序得知是什么基因突变激发疾病，进而研究该基因的致病机理和发病机制。

在临床上，一些诊治神经退行性疾病的大夫发现了一个奇异的现象，即部门患者会呈现生物节律方面的问题。好比，25%~65% 阿尔兹海默病患者在发病早期到发病时代，伴有分歧症状的睡眠障碍，且良多睡眠障碍的发生甚至早于呈现阿尔兹海默病的典型认知障碍。这些患者的睡眠问题包罗白日打盹增多，晚间掉眠且睡眠间断，天天的认知状况跟着一天中光线逐渐变暗而变差（日落综合征）等。此外，他们的脑电记实（EEG）显示，快速眼动睡眠和非快速眼动睡眠时候都比对照人群的短。

典型的人夜晚睡眠周期图。按照脑电 (EEG) 和肌电(EMG)以及眼动记实 (EOG) 可将睡眠分为非快速眼动睡眠和快速眼动睡眠阶段 (蓝线所示) 。非快速眼动睡眠又分为 4 个阶段。在一晚约 6 小时睡眠中，90~110 分钟 (由竖直虚线分隔) 为一个睡眠周期，分歧睡眠阶段在一个周期内依次轮回。此中非快速眼动睡眠和快速眼动睡眠的肌电图近似， 但脑电图不同较大；清醒阶段和快速眼动睡眠阶段的脑电图近似但肌电图差别庞大。

除了阿尔兹海默症外，帕金森病患者中睡眠 - 醒觉行为的杂乱还能作为其发病前的主要展望指标之一。据报道，有跨越 2/3 的帕金森病患者会呈现睡眠问题，此中最严重的是快速眼动睡眠障碍。快速眼动睡眠约占夜晚睡眠总时长的 20%，在这段时候里人们经常会发生传神的黑甜乡。但因为正常人的活动中枢在沉睡时是受到按捺的，所以梦永远只是虚无的想象，但快速眼动障碍的患者却掉去了对活动的按捺，于是会跟从黑甜乡挥舞四肢、扭解缆体，甚至会放声呼叫招呼起来。不幸的是，罹患快速眼动障碍的人群比对照人群更轻易在将来患上帕金森病。

神经退行性疾病与生物节律杂乱间的关系

很多临床数据已充实申明了分歧神经退行性疾病与生物节律之间的相关性，但对于治病救人来说，只知道相关性还远远不敷。那么，如何来探讨这两者之间的因果关系呢？一条最直接的思绪就是，神经退行性疾病的致病基因是否能直接调控生物节律呢？更细化一点地说，这些致病基因可否调控焦点节律基因的表达，并当致病基因呈现突变后，是否也会让个别发生节律行为的异常呢？

近期的一项研究将存眷点集中在一个与两种神经退行性疾病（渐冻症和额颞痴呆）都相关的卵白 FUS上面。Fus基因的突变会造当作渐冻症，且在患这两种病的一些患者脑中也检测到 FUS 卵白的异常病理性堆积。 在这两类疾病出格是额颞痴呆患者中也有睡眠异常的报道，但还没有相关分子机制的研究。一系列分子生化尝试发现，FUS 卵白也能连系在焦点节律基因PER、CRY的启动子区域，并经由过程招募有按捺基因表达感化的 PSF-HDAC1 卵白复合体，进而按捺PER、CRY基因的表达。这申明神经退行性疾病的致病基因也能调控焦点节律基因的表达[1]。

FUS 卵白在渐冻症和额颞痴呆。患者脑中的异常堆积 (箭头所指)[2]

用跑轮尝试检测大鼠的生物节律。每只大鼠单笼 豢养于一个放置有跑轮的鼠笼内，经由过程持续长时候记 录笼内轮子的动弹环境，来表征动物的日夜节律。

如何研究FUS基因的致病突变是否会影响个别的节律行为呢？渐冻症中最常见的FUS基因突变使得 FUS 卵白第521位精氨酸突变为半胱氨酸，这使原本本家儿要分布于细胞核内的 FUS 卵白更多地分布于细胞质中， 这可能影响 FUS 卵白在细胞核熟行使其调控节律基因表达的功能，从而影响个别的节律行为。为验证FUS突变是否会影响节律行为，研究者利用了有着与人类相似 FUS 卵白的大鼠作为模式生物，并运用 CRISPR/Cas9 基因编纂手艺构建了一个与患者 FUS 卵白第521位突变不异的 FUS-521 突变大鼠[3]。为不雅察FUS突变是否会影响节律，研究者采用经典的跑轮尝试来记实大鼠的日夜活动行为，以表征其生物节律。并经由过程记实大鼠的脑电检测其睡眠环境。尝试成果显示，FUS突变大鼠的活动节律和睡眠与野生型大鼠比拟都呈现了异常。这申明突变的致病基因也能影响生物体的正常节律。

FUS 卵白调控生物节律的分子机制。FUS 卵白能将按捺基因表达的 PSF 和 HDAC1 卵白招募到PER、CRY基因启动子区域来按捺PER、CRY的表达。

综上所述，一些神经退行性疾病的致病基因会经由过程调控焦点节律基因的表达，来改变生物节律，所以患者中呈现的节律症状有可能是突变的致病基因引起的，但对于分歧基因都需要用尝试进行探讨证实。但更主要的问题是，摸索神经退行性疾病患者中的节律杂乱问题与患者更严重的疾病典型症状，如认知障碍、活动异常等有着如何的关系，若是能对生物节律杂乱症状采纳干涉干与，那是否也能对其他典型症状有所缓解。今朝临床上已有针对阿尔兹海默症患者采纳光照的治疗手段，即经由过程强光照射调节其日夜节律，但这种方式对患者的认知程度是否有帮忙，还有待阐发。是以，根本科学方面更多关于两者因果关系的摸索及临床上针对患者节律杂乱治疗的测验考试都是值得尽力的偏向。

参考文献

[1] Jiang X, Zhang T, Wang H, et al. Neurodegeneration-associated FUS is a novel regulator of circadian gene expression. Translational Neurodegeneration，2018，7: 24-34.

[2] Dormann D, Haass C. TDP-43 and FUS: a nuclear affair. Trends Neurosci, 2011, 34(7): 339-48.

[3] Zhang T, Jiang X, Xu M, et al. Sleep and circadian abnormalitiesprecede cognitive de cits in R521C FUS knockin rats. Neurobiology ofAging, 2018, 72: 159-70.

本文原载2018年3月《科学》第2期，《返朴》经授权刊发，对原文略有修订。

国际闻名物理学家文小刚与生物学家颜宁联袂担任总编，与几十位学者构成的编委会一路，与你配合求索。